Utvikling og karakterisering av nye modeller for studier av osteoklaster

Bein hos mennesker nydannes kontinuerlig for å reparere skader på skjelettet og opprettholde mineralbalansen i kroppen. Denne prosessen kalles beinremodellering. To typer celler er involvert i beinremodelleringen – osteoklaster som resorberer bein, og osteoblaster som danner bein.

Under normale forhold er det en tett balanse mellom resorpsjonen og dannelsen av bein – med resorpsjon alltid etterfulgt av samme mengde beindannelse – en prosess som kalles ”coupling”. Ubalanse i denne prosessen fører til patologiske tilstander, for eksempel for lite bein (osteoporose/beinskjørhet) og for mye bein (osteopetrose).

Studier av pasienter med osteopetrose, en sykdom med for mye beinmasse som ofte skyldes en defekt i osteoklastenes beinresorpsjon, tyder imidlertid på at beindannelsen ikke bare er korrelert med beinresorpsjonen. Det er også sannsynlig at osteoklastene, selv om de er inaktive som ved osteopetrose, kan stimulere osteoblastene til å danne mer bein. Disse studiene tyder på at osteoklaster produserer en hittil ukjent faktor som fører til at osteoblastene danner bein. En vanskelighet med studiene av osteopetrose er at sykdommen starter under embryoutviklingen, og at skjelettet derfor ikke er riktig utviklet. Dette har ført til flere mindre godt forståtte funn, der redusert beinstyrke er det mest interessante.

For å komme denne vanskeligheten i møte utvikler vi nå nye musemodeller, voksne osteopetrotiske mus, for å studere samspillet mellom osteoklaster og osteoblaster. Disse musene oppnås ved å transplantere hematopoietiske stamceller derivert fra osteopetrotiske mus (og villtype-mus som kontroll), som har defekt resorpsjon, inn i voksne normale mus.

Dette prosjektet fokuserer på en detaljert karakterisering av disse modellene og sekundært på manipulering av modellene ved bruk av behandlinger som er kjent for å påvirke osteoklastene. Dette prosjektet fokuserer også på bruk av proteinkjemi og proteomikkanalyser for å identifisere den/de ukjente faktoren(e) som utskilles av osteoklastene. Disse faktorene er potensielle legemiddelkandidater, og er derfor høyst relevante både fra et vitenskapelig og et farmakologisk ståsted, for eksempel til behandling av osteoporose.

Prosjektet fokuserer også på utviklingen av et nytt verktøy for å studere humane osteoklaster, nemlig genoverføring til osteoklaster og cellene som osteoklastene dannes fra. Deretter vil genoverføring bli brukt til å føre siRNA inn i disse cellene, noe som fører til inaktivering av osteoklastfaktoren(e) som er identifisert i prosjektet. Effekten av denne geninaktiveringen av osteoklastfunksjonen vil bli undersøkt.

Videre kan denne metoden brukes til å undersøke funksjonen til andre gener av interesse i osteoklastene, det vil si gener som potensielt er involvert i beinresorpsjonsprosessen, og dermed påvise nye mål for farmakologisk modulering av beinremodelleringsprosessen som kan være viktig for behandlingen av osteoporose.

Fakta om prosjektet
Prosjektleder

Kim Henriksen, Nordic BioScience AS

kh@nordicbioscience.com


PhD-student: Christian Schneider Thudium

Bedrift: Nordic Bioscience AS, Bone Biology, Danmark


Universitet: Lunds universitet, Sverige

Varighet
2009-2013